皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤伴声带真菌感染一

本文原载于《中华临床感染病杂志》年第3期

患者男，55岁，因"皮肤包块6月余，声音嘶哑、咽痛1周"于年9月7日收治我院。既往无肝炎、结核、高血压及糖尿病等病史，已戒烟2年余，无饮酒史。年3月初，无明显诱因发现右乳外上象限皮肤硬币大小包块，质硬，活动度差，无明显疼痛，未重视，后包块逐渐增多并融合、隐痛，并出现双侧上臂外侧皮肤包块，大小约3cm×4cm。医院就诊，查血常规：白细胞计数(WBC)1.49×/L，中性粒细胞计数0.59×/L，血红蛋白(HGB)g/L，血小板(PLT)×/L。骨髓细胞学示：正常骨髓象。浅表彩超示：右侧胸壁局部软组织增厚(范围74mm×16mm)，边界清。7月29日，行左上臂局部肿物活检术，病理结果考虑"脂膜炎样T细胞淋巴瘤"，同时送检病理组织于我院病理科会诊。免疫组化示：CD2、CD3、CD4、CD8和CD43均为阳性，CD20部分(＋)，TIA-1散在(＋)，EBV(＋)，粒酶B少数(＋)，穿孔素少许(＋)，Ki-67指数15%，CD5散在(＋)，CD7部分(＋)，CD56(－)，CD30偶见(＋)。根据皮肤组织学改变(左上臂)结合免疫组化染色结果及病史，诊断为"皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤Ⅱ期A"。行CHOP-E方案联合化疗。化疗结束后患者胸部及双侧上臂肿块缩小变软，予以出院。出院后第四天出现发热、咳嗽、咳痰不适，体温最高39℃，就诊医院查血常规血象下降，予以升白细胞及抗感染药物治疗后体温恢复正常，咳嗽及咳痰症状好转。9月1日，患者出现声音嘶哑、咽痛，呈进行性加重，于9月7日再次入院。入院查体：右胸部及双侧上臂皮肤可触及散在黄豆大小包块，质软，活动度较差，全身浅表淋巴结未触及肿大，咽部无充血红肿，心肺未见异常，腹平软，肝、脾肋下未及，肠鸣音正常，双下肢无浮肿。实验室检查：WBC1.95×/L，中性粒细胞计数0.69×/L，中性粒细胞百分比35.4%，HGB86g/L，PLT×/L，白细胞介素-6(IL-6)13.4pg/mL，乳酸脱氢酶(LDH)IU/L，β2微球蛋白2.61mg/L，二便常规、生化、血凝未见明显异常。浅表淋巴结彩超：双侧颈部及右侧腋窝淋巴结肿大(最大者为右侧颈部15mm×5mm)，双侧腹股沟及左侧腋窝淋巴结可见。胸部CT示(图1)：两肺多发小结节及斑片影，右侧少量胸腔积液，心包少量积液，右前胸壁局部皮肤稍厚并皮下渗出。为明确气管及喉部病变，行纤维支气管镜检查，结果示声带溃疡，双侧支气管慢性炎症。电子喉镜检查示(图2)：双侧声带白色伪膜物覆盖，右侧为著，活动正常，闭合不良。考虑真菌感染。同时查半乳甘露聚糖检测(GM试验)0.73，结核抗体、结核菌细胞免疫(血液)、HIV抗体检测均阴性，多次痰涂片抗酸染色及痰培养均阴性，EB病毒DNA定量拷贝/mL，降钙素原正常。予伏立康唑mg口服1次/12h抗真菌治疗，治疗第10天患者声音嘶哑较前明显缓解。治疗2周后复查胸部CT示：两肺多发小结节及斑片影，较前范围缩小，其余病变较前变化不大。考虑合并声带真菌感染。抗真菌治疗8周后停药，停药后4周复查喉镜示：双侧声带黏膜光滑，右侧略肥厚，活动正常，闭合正常。同时复查胸部CT示：两肺多发小结节及斑片影，较前进一步缩小。此后继续CHOP-E方案联合化疗，患者病情稳定。

讨论

皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤(SubcutaneouspanniculiticT-celllymphoma，SPTCL)是指主要累及皮下脂肪组织，与脂膜炎相似的一种原发于皮肤的T细胞淋巴瘤，临床表现缺乏特异性，但具有相对特征性的组织病理学表现、免疫组织化学表型，疑似病例应取新鲜皮损及早做病理检查以明确诊断[1]。年首次由Gonzalez等[2]报道。早期将SPTCL定义为两个亚型，即T淋巴细胞受体(TCR)α/β表型和TCRγ/δ表型[3]。5年，欧洲癌症治疗研究组织(EORTC)限定SPTCL仅指TCRα/β表型，将TCRγ/δ表型归类于皮肤原发性γ/δT细胞淋巴瘤[4]。该例患者免疫表型为CD4(＋)、CD8(＋)、CD56(－)，属于TCRα/β型，即SPTCL，病程呈惰性发展，临床表现为病变只侵犯皮下组织，一般不累及皮肤或表皮，皮下结节可自愈，无溃疡，常伴随其他自身免疫疾病，可伴有B症状和血细胞减少，病程长，预后较好，伴嗜血综合征者预后差[5,6]。

真菌广泛存在于腐烂垃圾、果蔬及泥土中，尽管空气中真菌含量多，正常咽喉部仍可抵抗。喉部真菌感染很少见，大多由口腔、咽部和鼻部的真菌感染发展而来[7]，多继发于气管插管、重症肺部感染。恶性肿瘤、免疫缺陷病、粒细胞减少症、糖尿病及服用激素、细胞毒性药物、放疗及广谱抗生素的滥用等可造成黏膜屏障受损，继而诱发真菌感染[8,9]。

该患者以声音嘶哑、咽痛为主要症状，由声音变粗、音调变低逐渐发展为声音明显嘶哑，考虑病变已侵犯声带。声嘶需考虑到以下病因[7]：(1)喉部炎症最常见，该患者无过度发音、用声不当、习惯性清嗓、长期烟酒刺激等病史，慢性喉部炎症暂不考虑，患者声音嘶哑伴咽痛，在感染发热后期出现，可能为急性咽喉炎，还要考虑喉结核或恶性肿瘤的可能，结合喉镜及结核抗体、结核菌细胞免疫(血液)结果均阴性，可能性小；(2)声带良性肿物(声带息肉、声带小结、声带囊肿等)，经喉镜检查后均排除；(3)喉部占位病变及喉外肿瘤如食道癌、肺癌等压迫喉部神经(喉上神经和喉返神经)后及声带麻痹也可出现声音嘶哑，本例患者均不存在；(4)外伤是比较罕见的病因，包括环杓关节脱位及喉部的物理化学损伤，均可致声音嘶哑，目前均可排除。该例患者淋巴瘤病史半年，免疫功能低下，白细胞下降持续时间长，CHOP-E方案化疗后存在骨髓抑制，使白细胞水平进一步下降，院外已有明确感染史。综上所述，该例患者真菌感染机会增加，患病前身体健壮，既往无其他慢性疾病史，检查口腔、咽部、鼻部无真菌感染灶，皮肤、泌尿生殖系统也无感染。该患者声音嘶哑伴咽痛，在感染发热后期出现，医院使用过广谱抗生素(具体种类及剂量不详，10d)及一月前行CHOP-E方案联合化疗时使用糖皮质激素(强的松片20mg，口服，3次/d，5d)，可减轻炎症反应干扰局部正常菌群，可能会损伤喉部正常黏膜屏障、降低固有免疫功能，诱发真菌条件致病的可能性极大，同时吸烟也会损害喉部周围的免疫反应。该患者结核抗体、结核菌细胞免疫(血液)、HIV抗体、EB病毒定量均阴性，多次痰涂片抗酸染色及痰培养均阴性，降钙素原正常，结合胸部CT、喉镜及GM试验结果考虑肺部及声带真菌感染。患者肺部病变可能为原发灶，考虑为真菌感染，声带真菌感染多为肺部真菌上行性感染所致，而非声带真菌感染后向下发展。经验性予以伏立康唑抗真菌治疗，同时嘱患者休息，避免劳累、过度用声，第10天患者声音嘶哑较前明显好转。抗真菌治疗8周后停药，治疗效果良好。

声带真菌感染的病原菌以新型隐球菌[10,11]、曲霉菌[9]、念珠菌[12]为常见。Bergeron等[10]就喉部隐球菌感染的病例回顾性分析过去20年的文献，总计病例16例，均以声音嘶哑为主诉，余无特异性体征。以男性为主，中位年龄60岁，仅2例有飞禽粪便暴露史(新型隐球菌感染多与禽类的粪便暴露有关[11])。其中4例为HIV感染者(3例为AIDS患者)、7例使用激素史(5例为吸入激素)、3例为糖尿病患者，5例为重度吸烟者。其中10例口服伏立康唑mg/d抗真菌治疗，疗程6～44周(中位疗程8周)，治疗14周行临床评估，仅1例仍存在持续声音嘶哑，同时复查喉镜，7例完全治愈，1例病情进展，2例持续存在黏膜炎症和肿胀。证明多疗程低剂量伏立康唑(mg/d，6周)治疗后不能根除感染，大剂量的伏立康唑(mg/d，6周)可完全清除感染，达痊愈。但临床指南中对声带隐球菌感染不建议行系统性抗真菌治疗，推荐免疫缺陷患者选择低剂量的全身应用激素[13]。这可能与地域、人种差异性及菌体的变异性有关，临床工作中应灵活应用指南。激素的应用，尤其是吸入糖皮质激素治疗支气管哮喘是喉部真菌感染的危险因素，可诱发喉部真菌感染，可能是吸入的部分激素寄居在喉部，尤其是声带表面，使菌体定植在上皮细胞表面[9]。一项实验性研究[14]对连续吸入糠酸莫米松4周的实验组大鼠及对照组的声带HE染色后行组织病理学分析，发现两组的炎症存在差异，但鳞状上皮化生和增生无明显差异，两组均有典型的上皮内壁和基底膜的增厚，提示吸入糖皮质激素可抑制黏膜炎症反应，并可能导致可逆的黏膜改变，在抑制炎症反应的过程中可增加真菌感染的机会。近期报道了[15]一例伴发于肾移植后的原发性喉曲霉病，64岁男性患者，主要症状也是声音嘶哑。典型的曲霉病常累及肺脏、鼻窦，原发性于喉部较罕见。原发性喉曲霉病患者中，最常被分离的是曲霉菌，其次是烟曲霉，后者主要侵犯免疫缺陷宿主。Ran等[16]对曲霉菌致喉部真菌感染的研究中通过半定量分析法测定不同类型胞外酶的活性，主要有碱性磷酸酶、酸性磷酸酶、β糖苷酶、酯酶等，这些酶是真菌侵入并定植宿主特定部位的重要影响因子，如胞外磷脂酶的活性可反映曲霉菌的毒力。通过对酶种类的区分，进一步明确病原菌的亚型，从而对治疗方案的有效选择、预后的判断有重要价值，美中不足的是该项技术目前未被应用于临床。

喉部假丝酵母菌病临床罕见，可能发生在肺部、咽部和食管假丝酵母菌病之后或作为传播性疾病的一部分[12]。国外一项关于喉部慢性炎症疾病中喉真菌病的流行病学研究中，共计例患者，其中真菌感染例(占23.2%)，进一步研究发现98例为假丝酵母菌感染(占98%)，其余两例为曲霉菌感染(占2%)。易感因素分析发现：胃食管反流病占56%，吸烟占50%，长期佩戴活动性假牙且护理不当者占30%，以及长期吸入皮质激素者占27%。故应从诱发因素着手做好预防。

因此，以本例皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤患者合并声带真菌感染为例，临床医师应在声音嘶哑患者的诊断中将真菌感染考虑在内，尤其在免疫功能低下、粒细胞减少、使用激素及广谱抗生素时，使患者得以及时诊断与治疗，提高预后和生活质量。

利益冲突　无

参考文献

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