影响脂肪肝预后的八大原因

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作者：许炎煌范建高NAFLD患者的临床表现和预后转归受遗传易感、种族、性别、年龄、饮食、烟酒、肠道微生态，以及并存疾病和人体的代谢状况等众多因素的影响。这些因素的相互作用共同促进NAFLD的发生、发展及逆转。1.易感基因：NAFLD是遗传与环境因素相互作用的复杂疾病，大样本的双胞胎队列研究显示肝脂肪变和纤维化与遗传有关。NAFLD和肝硬化都存在家族聚集倾向，NAFLD肝硬化患者的一级亲属进展期肝纤维化检出率高达18%。全基因组关联分析和大型候选基因研究发现，PNPLA3、TM6SF2、GCKR、MBOAT7、HSDB13等易感基因变异与肝脂肪变、NASH、肝纤维化及HCC的发病风险增加有关，其中以PNPLA3的作用最大。此外，炎症、免疫、代谢、氧化应激、脂肪因子和肌激酶等其他基因变异也参与NAFLD的发病。目前已知的基因变异只能解释一小部分遗传因素在NAFLD发病中的作用，更多的与NAFLD相关的遗传因素有待被挖掘。当前需要探讨不同易感基因之间的作用、基因和环境之间的作用、表观遗传改变，以及未达到基因组水平的各种变异,促进NAFLD患者疾病进展的机制。2.表观遗传：一些微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA(lncRNA)以及DNA甲基化等表观遗传改变是易感基因与环境因素之间相互作用的桥梁，参与肥胖、糖尿病和NAFLD等许多慢病的发病。NAFLD的起源最早可以追溯到子宫内，孕妇肥胖和婴儿期营养模式是人类青春期和成年期NAFLD的危险因素，孕妇正常的孕前体质指数（BMI）和婴儿6个月以上的母乳喂养可以降低母亲在中年期以及子女在青春期罹患NAFLD的风险。孕妇孕前肥胖可以导致新生儿肝脏过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1(PGC1)基因的甲基化增加，进而影响能量代谢。父亲的饮食模式和是否处于糖尿病前期也会影响后代罹患糖尿病的风险。miRNA-、miRNA-34a和miRNA-，以及线粒体尿素循环关键酶（氨甲酰磷酸合成酶1和鸟氨酸氨甲酰基转移酶）等DNA甲基化参与NAFLD的发病，并有可能成为NASH和肝纤维化的血液学标记物。这些miRNA和DNA甲基化改变既可遗传给后代也可因改变生活方式和代谢手术而逆转。3.种族差异：NAFLD的患病率存在种族差异，NAFLD和NASH的发病风险在西班牙裔中最高，白人居中，黑人最低，但肝纤维化发生风险似无种族差异。近十年，亚洲人群NAFLD患病率增长迅速且已赶超欧美，亚洲NAFLD患者BMI较欧美人种低，非肥胖和瘦人比例相对较高，肝脏小叶内炎症和气球样变可能相对较重，而肝纤维化检出率可能并无差异。PNPLA3基因的风险等位基因突变在西班牙裔中最常见(49%)，其次是非西班牙裔白人(23%)和非洲裔美国人(17%)，在东亚人中比高加索人中更普遍，这至少可部分解释NAFLD的种族差异。特定遗传和环境因素(例如饮食因素)或修饰风险变异基因对疾病发病机制的相对贡献，在不同种族之间可能存在差别。宿主的体脂分布和代谢特征、文化和社会经济因素、饮食和锻炼习惯、肠道菌群、卫生保健状况，以及环境因素的不同等也是NAFLD种族差异形成的原因。4.性别：NAFLD的危险因素、患病率、肝纤维化发展模式以及不良结局存在性别差异。女性在月经初潮后至更年期之前NAFLD患病率低于男性，绝经后妇女NAFLD患病率增长迅速甚至高于男性，其中未接受激素替代治疗的绝经后妇女比接受激素替代治疗者NAFLD患病率高。与男性和绝经后妇女相比，育龄期妇女NAFLD患者肝纤维化程度轻且生存时间长；绝经后女性脂肪肝和肝纤维化患病率随雌激素缺乏持续时间的延长而增高。雌激素水平和体脂及其分布的性别差异似可解释NAFLD的性别特征，性别和女性的绝经状态会影响NAFLD的自然史及药物治疗的效果。5.年龄：NAFLD的患病率、肝内与肝外并发症、全因及肝病相关病死率随着年龄增加而增高，主要原因是肝脏的结构和功能因年老而发生实质性变化。与年轻人相比，老年人肝动脉血流量、肝脏体积及肝细胞线粒体数量减少，结果导致肝功能减退，胆汁酸合成减少、胆固醇代谢改变、以及线粒体氧化呼吸增加和肝细胞衰老。此外，中老年时人体结构也会发生相应变化，表现为骨骼肌含量减少、腹部内脏脂肪增多，结果胰岛素抵抗和代谢综合征发生率增加。调整了肥胖和胰岛素抵抗后，肌肉衰减综合征（肌少症）仍与NAFLD的发生和进展相关，老龄化可通过肌少性肥胖诱发NASH和肝纤维化。NAFLD纤维化评分(NFS)和FIB-4等无创评估肝纤维化的效能受患者年龄的影响，表现为老年人的评分结果特异性下降，年轻人的评分结果准确性下降。目前还不清楚NAFLD的自然史是否受发病年龄的影响，中老年NAFLD的进展和转归数据可能并不适用于儿童和青少年时期发病的NAFLD患者。6.体质量和腰围：虽然肥胖、代谢紊乱和NAFLD密切相关，但并不是所有肥胖患者都有脂肪肝。一方面，45%的肥胖患者属于代谢健康型肥胖，其代谢和心血管疾病发病风险可能并不高于代谢健康型正常体重人群。另一方面，30%的正常体重个体被归类为代谢紊乱的隐性肥胖群体，其代谢和心血管疾病的发病风险升高。与肥胖的NAFLD患者相比，瘦人NAFLD（亚洲成人BMI小于23kg/m2）具有相对较好的代谢状态和肝组织学特征，但两者的肝脏和代谢转归可能相似。基于代谢组学、分子或基因图谱的优化分类可准确区分不同BMI及NAFLD群体的代谢类型，代谢优势与劣势亚型各具独特的代谢、人体学指标和脂肪沉积模式，并可能对药物治疗有不同的反应，临床试验设计时需考虑个体的代谢情况。事实上，人体脂肪的分布类型、腰围、腰围与臀围的比值较BMI、体内脂肪含量、体脂百分比更能反应胰岛素抵、代谢紊乱及NAFLD的发病风险，内脏性肥胖和肌少症独立于胰岛素抵抗、肝脂肪变，与肝脏炎症和纤维化密切相关。体育锻炼、性别、性激素、种族和遗传基因在决定人体脂肪组织分布类型和代谢状态方面发挥着重要作用。与相同BMI的白种人相比，亚洲人腹部脂肪和肝脏脂肪更多且胰岛素抵抗更明显，而非洲人却正好相反。7.肠道菌群：肠道菌群紊乱、小肠细菌过度生长、肠道炎症、肠粘膜通透性增加，肠源性内毒素血症、高氨血症、内生性乙醇，并通过影响胆汁酸、短链脂肪酸、胆碱代谢，从而促进NASH和肝纤维化的发病，并与肥胖、糖尿病、心血管疾病以及结直肠肿瘤和肝癌的高发相关。与肥胖无NAFLD的患者以及体重正常的健康成人相比，瘦人NAFLD具有特异的肠道菌群和代谢特征。遗传和表观遗传及种族差异可能影响膳食等环境因素对肠道菌群的可塑性及致病作用。基于肠菌及代谢产物可以无创诊断和预测NASH及肝纤维化，而粪菌移植、益生菌、丁酸、盐酸小劈碱等基于肠菌紊乱的治疗措施可能有助于有些NASH患者的防治。8.饮酒：尽管NAFLD患者常无过量饮酒史（男性日均饮用酒精量小于30克，女性为20克），但是少量（1.0-9.9g/d）和适量（10.0-29.9g/d，女性为10.0-19.9g/d）饮酒者中并不少见。最近大量研究显示饮酒并无所谓的安全阈值，适量甚至少量饮酒也可促进NAFLD患者肝纤维化进展。对于社交性饮酒者，即使日均饮酒量很低，但是一次饮用酒精经常大于60克，从而作为“二次打击”诱发或加剧NASH，并促进肝纤维化的发生和发展。少量和适量饮酒还可以影响NASH的药物临床试验效果，导致NASH的缓解率降低。饮酒与肝病之间存在剂量依赖效应，对于酒精性肝病的遗传易感的个体，以及肥胖、代谢紊乱、NAFLD患者，即使是少量饮酒也有可能作为病因或诱因或危险因素，促进脂肪性肝损害的发生和发展。当前需加强饮酒对肥胖、代谢紊乱患者不良结局影响的临床研究。总之，NAFLD是由遗传易感、环境因素和宿主的代谢紊乱相互作用而引起的一种复杂的疾病。然而，我们的基因的组成几千年保持稳定，而饮食和生活方式等环境因素改变才是当前NAFLD患病率快速增加的主要原因。NAFLD的临床表现、自然史、无创诊断效能及药物治疗效果存在很大的异质性，受年龄、性别、酒精摄入量和饮酒方式、饮食和运动习惯、激素和代谢状况、肠道微生态及代谢产物，以及遗传等许多因素的影响。当前应提高对NAFLD的内涵认知，规范NAFLD的临床分型和疾病命名；在无创评估肝脂肪变、炎症损伤及纤维化时需考虑到NAFLD的异质性，合理进行亚组分析和分层评估；新药临床试验设计应考虑种族、地域、性别、年龄等诸多可能影响NAFLD异质性的因素，根据药物可能的治疗效果和不良反应选择临床研究的目标人群，从而提高药物治疗NASH的肝纤维化的治疗效果，为NASH的精准治疗和分层管理提供新思路。精彩文章回顾

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