中国医学科学院血液学研究所与DanaF
KennethC.Anderson教授（左）邱录贵教授（右）
编者按多发性骨髓瘤（MM）肿瘤细胞的对于所处微环境的改造，最显著的特征是激活大量破骨细胞。骨病是多发性骨髓瘤最明显的特征之一，80%～90%骨髓瘤患者会发生包括骨痛、溶骨病变、高钙血症、病理性骨折和脊髓压迫在内的骨骼相关并发症。目前，破骨细胞在MM细胞促增殖、抗凋亡和耐药中的作用已经明确。年7月14日，Blood杂志在线发表了一项研究，指出破骨细胞在骨髓瘤免疫抑制微环境的建立中发挥了重要作用。
安刚教授（左）KennethC.Anderson教授（中）Yu-TzuTai教授（右）
众所周知，破骨细胞是一种巨大的多核细胞，起源于骨髓中的造血干细胞，单核细胞前体细胞在巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和RANKL的作用下分化成熟，在骨重塑和钙磷代谢过程中发挥着主要作用。既往一直认为，破骨细胞除了参与骨吸收过程，几乎无其他功能。但越来越多的证据表明，破骨细胞除吸收骨基质外，还具有重要的免疫调节功能。破骨细胞和巨噬细胞在细胞起源、空间分布、功能和调控方面存在很多相似之处。目前认为，破骨细胞是一种驻扎在骨骼中的固有免疫细胞。肿瘤微环境中的固有免疫细胞，例如巨噬细胞、树突细胞、肥大细胞，往往被肿瘤细胞所改造，成为肿瘤细胞的“帮凶”。破骨细胞与免疫系统的微妙关系，为我们在如何看待MM中大量激活的破骨细胞的作用上提供了一个新的角度。
既往认为骨骼系统仅仅是一种支撑人体活动的组织器官。然而，越来越多的研究证明骨骼还是一个具有重要免疫调节功能的免疫器官。骨骼不仅提供了身体的结构框架，而且充当了造血细胞和免疫细胞的储存器，造血细胞、免疫细胞与成骨细胞、破骨细胞等细胞共享骨髓微环境。近年对骨与免疫系统之间的相互作用机制有了更进一步的认识，并且诞生了新的交叉学科骨免疫学（Osteoimmunology）。
骨骼重建可以说贯穿人的一生。骨沉积和骨吸收的动态过程持续不断地重建骨骼，这种平衡对于骨骼的大小、形状和完整性非常关键。骨免疫学研究表明，T细胞在破骨细胞的调解中发挥重要作用。一方面，激活的T淋巴细胞是破骨细胞重要的激活因子RANKL和IL-1β的重要来源，从而激活破骨细胞，正如我们在类风湿关节炎中观察到的那样；另一方面，激活的T淋巴细胞还可以分泌IFN-γ、IL-4、IL-10等细胞因子抑制破骨细胞。因此可见，正常功能的T细胞对于骨代谢平衡具有重要的调节作用。
为了维持骨代谢平衡，避免骨质疏松和骨质硬化，研究者推测破骨细胞应该存在一种负反馈机制用于抑制T淋巴细胞，以实现双向调节功能，以免破骨细胞过度活化或者失活，称之为“破骨细胞检查点（Osteoclastscheckpoint）”。如果破骨细胞存在针对T淋巴细胞的负反馈机制，MM肿瘤细胞可能利用这些反馈机制达到抑制T淋巴细胞进行免疫逃逸。这可能是MM肿瘤细胞对于微环境进行重塑，大量激活破骨细胞的原因。
该项研究发现，破骨细胞可以显著抑制CD4+T和CD8+T细胞的增殖，从而保护MM免受特异性细胞毒T淋巴细胞的杀伤；破骨细胞形成过程中，免疫检查点分子PD-L1、Galectin-9、HVEM和CD，T细胞代谢调节分子indoleamine2,3-dioxygenase（IDO）和CD38均出现明显上调；除了CD38以外，这些分子在破骨细胞的表达均明显高于MM细胞；PD-L1抑制剂和IDO抑制剂可以部分抑制破骨细胞对于T淋巴细胞的抑制作用；除此之外，破骨细胞分泌Galectin-9和APRIL；Galectin-9选择性的促进T淋巴细胞的凋亡，而对MM细胞和单核细胞没有影响；APPRIL可以通过pMEK信号通路促进MM细胞表达PDL1；破骨细胞形成过程中，CD38表达升高。抗CD38单克隆抗体不影响破骨细胞的形成，但是可以通过抑制HVEM和IDO的表达，减轻破骨细胞对于T淋巴细胞的抑制作用。在谈及该项研究的意义时，安刚副教授表示：“该研究从肿瘤免疫的角度，解释了MM细胞激活大量破骨细胞的原因。”
专家简介
文章通讯作者是邱录贵教授和KennethC.Anderson教授。
邱录贵教授：中国医院（血液学研究所）医院淋巴瘤诊疗中心主任，中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会侯任主任委员、中国淋巴瘤研究联盟副主席、中华医学会血液学会委员（白血病淋巴瘤学组副组长）。
KennethC.Anderson教授：Dana-Farber骨髓瘤研究所所长，ASH候选主席。
文章第一作者：安刚，中国医院血液学研究所副教授，美国哈佛大学Dana-FarberCancerinstitute博士后，近3年以第一作者或通讯作者发表多发性骨髓瘤相关SCI论文10篇，分别发表在Blood、ClinicalCancerResearch、Haematologica、Oncotarget等国际著名杂志；主编专著一部《内科疑难病例-血液分册》，主持国家自然基金2项。
多年来，中国医院与美国哈佛大学Dana-FarberCancerinstitute具有紧密的合作关系，已成功举办两期国际协和淋巴瘤论坛，中-美多发性骨髓瘤研究基地目前也在筹备中。
原文链接：AnG,AcharyaC,FengX,etal.Osteoclastspromoteimmunesuppressivemicroenvironmentinmultiplemyeloma:therapeuticimplication.Blood.Jul14.
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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